11 MARS 2006

En farfouillant sur le net, j'ai découvert cet article fort intéressant!

Bien sûr il en fera chier plus d'un ou d'une, sur les écrans de 15 ou 17

pouces, plus c'est long, moins c'est bon!

C'est là tout l'érotisme confisqué d'une soirée avec son PC(ou son MAC)!

Mais enfin, j'espère qu'il y en aura quelques uns (au moins un? ou zune!)

pour perdre un peu de son temps à tout lire jusqu'au bout!

A la fin, ô miracle, il se retrouvera un peu moins sot qu'avant!!!

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Suite au au scandaleux reportage de France 2 où une mère et son enfant

atteint de mucovicidose ont été mis face à des faucheurs volontaires d’OGM

pour "un débat" ce lundi soir, voici le rapport du Dr. C. VELOT remis à

Monsieur Pierre-Joël BONTE, Président du Conseil Régional d’Auvergne.

- Faites circluler l’ info, ne comptez pas sur France 2 !

Projet MERISTEM THERAPEUTICS

Rapport du Dr. C. VELOT

18 mars 2005

Dr. Christian Vélot,

Maître de Conférences, Génétique Moléculaire

Université Paris-Sud XI

Institut de Génétique et Microbiologie

Centre Scientifique d’Orsay - Bât. 360

91405 ORSAY Cedex

Tél. : 01 69 15 82 95

Courriel : christian.velot@igmors.u-psud.fr.

A Monsieur Pierre-Joël BONTE,

Président du Conseil Régional d’Auvergne

Objet : Rapport sur le projet de la Société MERISTEM THERAPEUTICS : culture

en plein champ d’un maïs transgénique produisant la lipase gastrique de

chien destinée à soulager les enfants atteints de mucoviscidose.

La société Meristem Therapeutics a fabriqué un maïs transgénique produisant

une lipase gastrique de chien destinée à soulager les désordres digestifs

des enfants atteints de mucoviscidose. L’utilisation de la transgenèse pour

la production d’une telle enzyme, même s’il ne s’agit là que d’un traitement

de soulagement et non d’un traitement curatif, offre beaucoup d’espoir pour

ces enfants et leur famille, et peut, de ce fait, être considérée comme une

réponse à une attente de la société.

Ce rapport s’articule en deux grandes parties : la première concernant les

alternatives, et la seconde concernant les risques de dissémination.

A. Alternatives

Mersitem Therapeutics propose, pour produire cette lipase gastrique, de

cultiver le maïs transgénique en question en plein champ. Or, conformément

au rapport des « quatre sages » sur les essais d’OGM (Documentation

française, 2003), « l’expérimentation de plantes génétiquement modifiées non

alimentaires (par exemple les OGM médicaments) n’est justifiée que si la

production des mêmes molécules utiles ne peut être obtenue en milieu confiné

(notamment en laboratoire)... »

Depuis plus de vingt ans, la production de protéines d’intérêt

pharmaceutique par transgenèse est pratiquée en laboratoire en utilisant

essentiellement des micro-organismes (bactéries et levures de boulangerie)

en fermenteurs. C’est le cas notamment de la production d’insuline,

d’hormone de croissance, des facteurs VIII et IX de coagulation, du vaccin

contre l’hépatite B, etc... Alors pourquoi avoir recours aujourd’hui à des

plantes pour la production de telles protéines ? Le principal argument

avancé est le suivant.

Le secret de fabrication des protéines est contenu dans les gènes. Le

langage génétique étant universel, tout organisme est capable de “traduire”

un gène qui ne lui appartient pas et de fabriquer ainsi la protéine

correspondante (c’est le principe de la transgenèse). Cependant, un grand

nombre de protéines, en particulier celles des organismes dits “supérieurs”

comme les humains, ont besoin pour être fonctionnelles, de subir, juste

après avoir été fabriquées, des modifications chimiques telles que, par

exemple, l’ajout de sucres (on parle alors de glycosylation). Les

microorganismes ne sachant pas toujours faire ces modifications, la protéine

étrangère qu’on leurs demande de fabriquer n’est alors pas “finie”. Le fait

est que très souvent, les plantes sont capables de réaliser la glycosylation

ou toute autre modification dite “post-traductionnelle”, et nous sont donc

présentées comme une excellente alternative aux organismes transgéniques

utilisés jusqu’alors comme usines de production de protéines d’intérêt

pharmaceutique. Qu’en est-il exactement ?

Premièrement, il faut savoir que dans un certain nombre de cas, la levure de

boulangerie est parfaitement capable de réaliser ces modifications, et donc

de fabriquer directement des protéines opérationnelles. Disposant du gène de

la lipase gastrique de chien, tout biologiste moléculaire travaillant sur la

levure (et c’est mon cas) est capable en quelques semaines de fabriquer la

levure transgénique produisant cette lipase gastrique. A t-on essayé de

produire la lipase gastrique dans la levure ? Non.

Deuxièmement, il existe d’autres cellules que les microorganismes permettant

de produire en culture (et donc toujours en espace confiné) et à grande

échelle des protéines d’intérêt pharmaceutique. Ce sont par exemple les

cellules d’insectes et les cellules d’ovaires de hamster (à partir

desquelles on produit également le vaccin contre l’hépatite B par exemple),

qui bien évidemment, sont beaucoup plus proches de nos propres cellules et

ont donc beaucoup plus de chances de pouvoir réaliser les modifications

post-traductionnelles requises par nos protéines. A t-on essayé de produire

la lipase gastrique dans de telles cellules ? Non.

Troisièmement, ces modifications peuvent également être réalisées in vitro,

après avoir extrait et purifié la protéine “non finie” des cellules

transgéniques utilisées. Par exemple, l’insuline humaine produite par

transgenèse dans la bactérie depuis 1981, n’est pas fonctionnelle à la

sortie du micro-organisme et doit subir des modifications in vitro avant

d’être administrée aux diabétiques insulino-dépendants. Certes, ces

modifications conduisent à plus de 50% de perte et ont un coût. Ce “surcoût”

engendré par l’incapacité du micro-organisme à finir le travail serait

discriminatoire et le placerait hors compétition vis-à-vis de la plante.

Mais rien n’est moins sûr... La société MERISTEM nous dit qu’il faut un

hectare de son maïs transgénique pour produire la quantité de lipase

gastrique nécessaire au traitement de 10 enfants (et qu’il faudrait donc à

terme cultiver de l’ordre de 1000 hectares de ce maïs pour assurer la

production nécessaire au traitement de l’ensemble des enfants atteints de

mucoviscidose en France). En clair, cela signifie que le taux de production

de lipase par pied de maïs est ridicule, et donc que le coût de purification

de cette enzyme sera extrêmement élevé (il faudra purifier une protéine peu

abondante à partir du mélange protéique très riche d’un organisme

pluricellulaire complexe qu’est le maïs). En revanche, il est extrêmement

facile de faire produire à une bactérie ou à la levure de boulangerie

(organismes unicellulaires) des quantités très abondantes de cette lipase.

Le coût des éventuelles modifications post-traductionnelles in vitro

nécessaires serait alors largement compensé par l’économie faite sur la

purification qui serait alors extrêmement simplifiée et conduirait à de très

hauts rendements.

Quatrièmement, quand bien même le végétal constituerait, d’un point de vue

tant biotechnologique qu’économique, le moyen idéal pour produire une

protéine d’intérêt pharmaceutique, défiant toute concurrence de la part des

microorganismes et autres systèmes cellulaires utilisés jusqu’alors en

laboratoire, l’utilisation de la plante entière ne se justifie absolument

pas pour autant. Il est tout à fait possible, à partir d’un morceau de

plante (par exemple un morceau de racine) de régénérer une plante entière,

mais également de multiplier les racines en culture, ou encore de faire en

sorte que les cellules de racines se dissocient et se multiplient

individuellement, offrant là encore la possibilité de les entretenir à

grande échelle en culture. Ainsi, à partir d’une plante transgénique

produisant une protéine d’intérêt (et obtenue à petite échelle en espace

confiné), la production à grande échelle de cette protéine peut être

obtenue, non pas en cultivant la plante sur des surfaces considérables, mais

simplement en réalisant des cultures, dans des bio-réacteurs, du tissu (ou

des cellules du tissu) dans lequel s’accumule cette protéine. De plus, il

est important de préciser que les milieux de culture de cellules de plantes

sont des milieux extrêmement simples et peu coûteux, et que lorsqu’il s’agit

des racines, très souvent la protéine produite est excrétée dans le milieu

extérieur, c’est-à-dire dans le milieu de culture, ce qui simplifie encore

grandement la purification. Un article (référence 1), paru en novembre

dernier dans la revue Nature Biotechnology (pourtant réputée être très

“pro-OGM”), et intitulé « Cultures de cellules de plantes pour la production

de protéines d’intérêt » souligne que « L’avantage sans doute le plus

important des cellules de plantes par rapport à la plante entière est la

procédure beaucoup plus simple de purification du produit, tout

particulièrement quand ce produit est sécrété dans le milieu de culture ».

Il y est également écrit que « Contrairement aux plantes en plein champ, la

performance des cultures de cellules de plantes est indépendante du climat,

de la qualité du sol, des saisons, de la longueur du jour et du temps [et

qu’] il n’y a aucun risque de contamination avec des mycotoxines, des

herbicides ou des pesticides ». Cet article recense notamment les 23

protéines d’intérêt pharmaceutique déjà produites en laboratoire dans des

cultures de cellules de plantes (essentiellement du tabac).

Il est donc clair que non seulement les alternatives en espace confiné

existent, mais qu’en plus, celles-ci présentent des avantages incontestables

par rapport aux plantes cultivées en plein champ.

B. Risques de dissémination

La production d’une substance pharmaceutique en plein champ pose bien-sûr le

problème majeur des risques de dissémination : il s’agit d’ouvrir la

pharmacie sur la nature !

N’oublions pas qu’aux Etats-Unis, en 2002, du soja destiné à l’alimentation

humaine avait été contaminé par du maïs transgénique de la société ProdiGène

cultivé pour produire un vaccin porcin. Qu’il s’agisse d’une contamination

par des repousses (comme c’était vraissemblablement le cas dans cette

affaire) ou due à une erreur humaine, il est évident que nous ne pourrons

jamais avoir les garanties d’une parfaite étanchéité entre les filières,

depuis la culture jusqu’à la récolte et le stockage dans les silos (d’autant

plus que le flux de graines, transportées notamment par les oiseaux ou

autres animaux est bien évidemment incontrôlable !).

A ces problèmes majeurs d’absence d’étanchéité s’ajoutent les risques de

dissémination par « pollution génétique », c’est-à-dire le risque que le (ou

les) gène(s) étranger(s) introduit(s) volontairement dans une plante (ici le

maïs) se retrouve(nt) involontairement dans une autre ou dans un autre

organisme. On distingue d’une part la contamination dite “verticale”,

c’est-à-dire par pollinisation et croisements inter-variétaux, et d’autre

part la contamination dite “horizontale”, c’est-à-dire le transfert direct

de matériel génétique entre deux organismes, sans croisement, par exemple

entre plantes et micro-organismes du sol, ou encore d’une plante à une autre

plante via les virus.

En ce qui concerne la contamination verticale, nos régions étant à priori

dépourvues d’espèces apparentées sexuellement compatibles avec le maïs,

celui-ci ne peut se croiser qu’avec un autre maïs cultivé, risque dont la

société MERISTEM prétend s’affranchir en utilisant un maïs mâle stérile (non

producteur de pollen transgénique fertile). Ce type de précaution permet

sans aucun doute de diminuer considérablement les risques de transfert par

pollinisation, mais certainement pas de les éliminer, la stérilité totale du

maïs n’étant jamais certaine.

En revanche, la société MERISTEM se garde bien d’aborder le problème des

riques de contamination par transferts horizontaux, et s’est contentée,

lorsque cet aspect a été soulevé en votre présence, de négliger ces risques,

prétextant (je cite) « que ce type de transfert n’avait pas été démontré et

que si toutefois ce phénomène se produisait, ce serait avec une probabilité

telle qu’on pouvait le négliger ». On ne peut que s’étonner devant de telles

affirmations, en particulier de la part de scientifiques, alors que ce

phénomène de transfert horizontal, amplement démontré entre bactéries (à la

fois in vitro et dans des environnements naturels [références 2 à 6]), a

également été mis en évidence, à travers un certain nombre d’exemples, entre

des plantes (ou autres organismes pluricellulaires) et des bactéries du sol

[références 7 à 11], ainsi qu’entre des plantes et des champignons

microscopiques parasites des plantes [références 12 et 13]. Des transferts

horizontaux du gène de résistance à l’antibiotique hygromycine ont

d’ailleurs été démontrés entre des plantes transgéniques (dans lesquelles il

était utilisé comme gène marqueur) d’une part et le champignon filamenteux

Aspergillus niger [référence 14], ou une bactérie du sol [référence 15]

d’autre part. La même démonstration a été faite pour le gène de résistance à

l’antibiotique kanamycine entre une betterave à sucre transgénique (dans

laquelle il était là encore utilisé comme gène marqueur) et des bactéries du

sol [référence 16].

Certes, les quelques (trop) rares études expérimentales faites en

laboratoires sur le transfert horizontal entre des plantes transgéniques et

des micro-organismes du sol ou associés aux plantes indiquent que les

fréquences de ces transferts sont très faibles [références 17 à 20]. Mais il

ne faut pas perdre de vue les points suivants :

(1) ces conclusions reposent sur un nombre très faible d’études ;

(2) une surface cultivée représente une extraordinaire concentration des

gènes étrangers qui font l’objet du risque de pollution génétique ;

(3) chaque étude de transfert horizontal en laboratoire ne s’intéresse qu’à

un seul micro-organisme (comme receveur potentiel du gène étranger) alors

que le sol en contient une multitude dont environ 5% seulement sont connus ;

(4) après récolte, les parties de plantes restantes sont en général broyées

et enfouies dans le sol, ce qui augmente considérablement l’accessibilité

des micro-organismes du sol à l’ADN végétal, et donc les risques de

transferts horizontaux. Les études faites en laboratoire ne peuvent donc que

largement sous-estimer les fréquences avec lesquelles ces transferts peuvent

se produire en plein champ. Pour autant, il est évident que ce type d’étude

- notamment pour les raisons évoquées au point (3) - est inabordable en

espace ouvert [référence 21] et qu’aucun essai en plein air ne pourrait être

justifié par des études de transfert horizontal.

Enfin, il est essentiel de souligner, qu’en ce qui concerne les plantes

génétiquement modifiées (et à fortiori lorsqu’il s’agit de

plantes-médicaments), une faible (et aussi faible soit elle) fréquence de

contamination ne peut constituer un argument en faveur d’une dissémination

volontaire, tout simplement en raison de l’avantage sélectif que peut

éventuellement procurer le gène étranger à l’organisme qui le récupère. En

effet, si le gène en question confère des propriétés avantageuses à

l’organisme qui l’héberge, celui-ci pourra alors proliférer au détriment des

ses congénères et des autres organismes de la même niche écologique. Cet

organisme devenu transgénique par contamination (ou pollution génétique),

initialement minoritaire, deviendra alors majoritaire. C’est la raison pour

laquelle le risque de pollution génétique n’est pas un risque qui se dilue

dans le temps, mais au contraire qui se concentre avec le temps. Dans une

revue sur les risques de transferts horizontaux entre les plantes

transgéniques et les bactéries du sol [référence 22], intitulée « Transfert

de gène horizontal entre plantes transgéniques et bactéries du sol - un

évènement rare ? », les auteurs soulignent que « Les fréquences de transfert

ne doivent pas être confondues avec les probabilités de survenue des

implications environnementales... » Ils ajoutent que « Seulement une

compréhension précise des évènements sélectifs dans les environnements

naturels permettra de prédire les conséquences possibles de l’introduction

de nouveaux gènes dans les milieux ouverts ».

Aux problèmes d’étanchéité soulevés précédemment s’ajoute donc un véritable

danger écologique : aucune garantie de l’absence de contamination des autres

cultures et de l’environnement en général ne pourra être obtenue si un tel

maïs est cultivé en plein champ. De plus, s’agissant d’un maïs produisant

une protéine d’intérêt pharmaceutique, ces divers risques de dissémination

s’accompagnent inévitablement de risques sanitaires.

En conclusion, ce maïs (et les plantes-médicaments en général) pourraient

s’avérer redoutables tant leur culture en plein champ présente des risques

non maîtrisés.

De tels risques sont d’autant plus injustifiés qu’il existe, comme je l’ai

détaillé dans la première partie de ce rapport, multiple alternatives pour

produire (toujours par transgenèse) cette lipase gastrique de chien en

espace confiné.